¿Cuáles son los últimos avances en el tratamiento de la depresión?

Si sientes que estamos en un punto de inflexión en materia de salud mental, no te equivocas.

Las tasas de depresión, que ya estaban aumentando antes de la pandemia, parecen ser más altas que nunca. Una estimación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sitúa el aumento mundial de personas diagnosticadas con trastorno depresivo mayor (TDM) en una tasa de más del 25 % entre 2019 y 2020, y esto ni siquiera incluye a las personas que informaron sentimientos de depresión pero no cumplieron con todos los criterios para un diagnóstico.

La buena noticia es que actualmente hay más innovación en el tratamiento de la salud mental que desde la década de 1980, cuando se introdujeron por primera vez los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) . Muchos de estos nuevos tratamientos actúan más rápidamente que los ISRS, que a veces pueden tardar entre cuatro y seis semanas en hacer efecto.

“Es un momento de esperanza para muchas personas a quienes los tratamientos actuales no les han ayudado”, afirma el Dr. Jeffrey Borenstein, presidente y director ejecutivo de la Brain &; Behavior Research Foundation, que financia subvenciones para investigaciones sobre salud mental.

El 10 % de los estadounidenses tendrá múltiples episodios depresivos en sus vidas, pero casi la mitad de esas personas padecen depresión resistente al tratamiento . Esto significa que aproximadamente 16 millones de estadounidenses probarán uno o más tratamientos para la depresión sin lograr la remisión.

Con esta combinación de factores, es más importante que nunca encontrar tratamientos que sean eficaces y que funcionen rápidamente. Siga leyendo para obtener más información sobre los nuevos tratamientos para la depresión que se están utilizando actualmente, los que se están investigando y hacia dónde podrían conducir las investigaciones futuras.

Historia del tratamiento de la depresión

Para comprender el tratamiento actual y futuro de la depresión, es importante saber de dónde venimos para llegar a donde estamos hoy, y parte de la sabiduría convencional que quizás estemos en proceso de revocar.

La hipótesis de la monoamina 

El primer antidepresivo, Ipronizaid, se descubrió por accidente cuando se administró a pacientes con tuberculosis. Los pacientes mostraron una marcada mejoría en el estado de ánimo. Este inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) actúa impidiendo que la enzima monoaminooxidasa del cuerpo descomponga la dopamina , la serotonina y la noradrenalina en el cerebro.

Estos tres neurotransmisores, conocidos colectivamente como monoaminas debido a sus estructuras químicas similares, son responsables de procesos clave en el cerebro, incluido el aprendizaje, la emoción y la memoria. 

El desarrollo de los ATC y los ISRS

Los antidepresivos tricíclicos (ATC) se desarrollaron tras la introducción de los IMAO en la década de 1950. Funcionan inhibiendo la absorción de serotonina y noradrenalina y bloqueando la acetilcolina, otro neurotransmisor.

Con el desarrollo de los IMAO y los ATC en las décadas de 1950 y 1960, hubo una falta significativa de investigación sobre otros tipos de antidepresivos, hasta que se introdujo
Prozac (fluoxetina) en 1987.

Este fue el primer ISRS, es decir, el primer antidepresivo que actúa exclusivamente bloqueando la reabsorción de serotonina. Se cree que el aumento de los niveles de serotonina regula el estado de ánimo. Además, los ISRS tienen muchos menos efectos secundarios que los IMAO y los ATC anteriores, aunque no están exentos de efectos secundarios.

Incluso se pensaba que clases más nuevas de antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y los antidepresivos atípicos, funcionaban basándose en la hipótesis de la monoamina.

La hipótesis de la neuroplasticidad

Las teorías más modernas analizan el papel del estrés en la depresión y la hipótesis de la neuroplasticidad. El estrés está vinculado tanto a un mayor riesgo de episodios depresivos mayores como a la resistencia al tratamiento .

Se cree que el estrés crónico provoca una desregulación del eje hipotálamo-hipofisario-adrenocortical (HPA), que controla las reacciones al estrés, así como el estado de ánimo y las emociones, entre otras cosas. Esta desregulación provoca un deterioro en el hipocampo, que controla la memoria y las emociones.

Esto nos lleva a la hipótesis de la neuroplasticidad de la depresión. En términos simples, la neuroplasticidad es la capacidad del cerebro de adaptarse y cambiar ante señales tanto internas como externas al cuerpo.

Analizar la depresión a través de la teoría de la neuroplasticidad amplía el enfoque de cómo un medicamento podría afectar el cerebro de una persona, pasando de mirar simplemente los niveles de neurotransmisores a observar qué tan bien se comunican las neuronas entre sí en varias partes del proceso para crear neuroplasticidad.

El BDNF y el glutamato podrían ser el futuro del tratamiento de la depresión

Esta teoría de la neuroplasticidad involucra otros sistemas y sustancias químicas dentro del cerebro, y dos áreas principales que están recibiendo especial atención en este momento en el tratamiento de la depresión son el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el glutamato.

El BDNF es una sustancia química del cerebro que está asociada con el crecimiento y la muerte celular, y se cree que niveles más bajos de BDNF conducen a niveles más bajos de neuroplasticidad, por lo que es un área que está recibiendo atención en el desarrollo del tratamiento de la depresión.

El glutamato es un neurotransmisor “excitador” , es decir, un mensajero que estimula las células nerviosas para que estén preparadas para recibir información. También ayuda a que las células nerviosas se comuniquen mejor entre sí.

Se está estudiando en el tratamiento de la depresión porque el funcionamiento óptimo del glutamato puede ayudar a facilitar y aumentar la neuroplasticidad, por lo que apuntar al sistema del glutamato a través de nuevos tratamientos como la ketamina o los psicodélicos puede ayudar a aliviar los síntomas.

Psicodélicos y ketamina

Los psicodélicos están teniendo actualmente un momento en los círculos científicos y en los medios de comunicación debido a su potencial para una reducción rápida, significativa y duradera de los síntomas de la depresión.

Un estudio de 2016 sobre pacientes con cáncer descubrió que un solo tratamiento con psilocibina (hongos mágicos) provocó una reducción inmediata de los síntomas de depresión, que luego se prolongó hasta seis meses, y casi el 80 % de los participantes del estudio todavía informaron un efecto antidepresivo. Incluso en un estudio de seguimiento cinco años después, la mayoría de los sujetos del estudio todavía informaron una reducción de los síntomas de depresión.

Dicho esto, hasta ahora solo se ha estudiado en entornos clínicos muy controlados, por lo que aún no se sabe cómo podría funcionar en el “mundo real”, y aún no se ha establecido un marco sólido sobre cómo hacerlo de forma segura. A pesar de esto, el estado de Oregón y las ciudades de Santa Cruz y Oakland, California, entre otras localidades, han despenalizado el uso de psilocibina para uso terapéutico.

El capital de riesgo ya ha comenzado a fluir al “mercado” de la psilocibina, con inversores ansiosos por aprovechar la promesa de sus poderes curativos incluso antes de que se haya legalizado ampliamente o de que la FDA la haya aprobado para el tratamiento de la depresión. Se estima que, para 2027, los psicodélicos serán una industria multimillonaria.

La psilocibina ya ha recibido la designación de terapia innovadora de la FDA , lo que significa que los medicamentos que muestran una mejora significativa respecto de las terapias tradicionales en el tratamiento de enfermedades graves pueden revisarse y aprobarse en un plazo acelerado.

Sin embargo, existen algunas preocupaciones en cuanto a su seguridad. Además de los efectos secundarios físicos, algunos pacientes experimentaron un aumento de las conductas e ideas suicidas. También se están realizando investigaciones sobre cómo eliminar las propiedades alucinógenas de estas drogas.

MDMA

El MDMA, también conocido como éxtasis o Molly en sus formas callejeras, también recibió el estatus de “terapia innovadora” de la FDA después de los ensayos clínicos de fase 2 en los que un enorme 67% de las personas en el ensayo, que ingresaron con TEPT severo, ya no calificaron para un diagnóstico de TEPT.

Aunque la investigación clínica sobre el MDMA para la depresión no ha llegado tan lejos como la del MDMA para el TEPT, el MDMA sí muestra potencial para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, y más del 50% de los adultos que tienen un diagnóstico de TEPT también tienen un diagnóstico de TDM.

El MDMA actúa liberando rápidamente y aumentando los niveles de serotonina y dopamina en el cerebro.

Se cree que el MDMA es muy útil en el tratamiento del trastorno de estrés postraumático porque ayuda a las personas a recordar recuerdos negativos y regula mejor la respuesta del cerebro al miedo. Esto puede generar una mayor autocompasión y permitirles permanecer con estos recuerdos de manera segura durante la terapia sin sentirse abrumados.

Ketamina

De todos los tratamientos “psicodélicos” que existen, la ketamina es actualmente el único que es legal en los 50 estados. (Los expertos no se ponen de acuerdo sobre si es un verdadero psicodélico o no, aunque sí causa efectos disociativos).

La ketamina se sintetizó por primera vez en la década de 1960 como anestésico y las primeras observaciones mostraron que la ketamina podría funcionar de manera similar a los antidepresivos. No fue hasta la década de 1990 que la ketamina se estudiaría en serio para tratar la depresión, y el primer estudio controlado aleatorio que mostró las promesas de la ketamina como antidepresivo se publicó en 2000.

Spravato (esketamina) fue aprobado en 2019 a través del estatus Fast Track con la FDA, y actualmente se administra como un aerosol nasal que debe consumirse bajo la supervisión de un médico por razones de seguridad.

La esketamina es un tipo particular de molécula de ketamina que se cree que es más potente en el receptor de glutamato NMDA. La ketamina intravenosa utiliza una parte diferente de la molécula y actualmente se utiliza fuera de indicación para la depresión. Ha demostrado una tasa de respuesta general más significativa que la ketamina intranasal, pero su uso es más complicado.

Como otros tratamientos apuntan al sistema de monoamina (ver arriba), se cree que la ketamina crea un aumento de la neurotransmisión de glutamato en el cerebro.

Sin embargo, se necesita más investigación para determinar cómo utilizar este agente de manera óptima, así como para desarrollar agentes como la ketamina que no tengan efectos secundarios disociativos y sean potencialmente más fáciles y seguros para un uso amplio.

Aunque la ketamina generalmente se tolera bien, tiene una serie de efectos secundarios en el momento de la administración, como náuseas, mareos, sensación de aturdimiento, de estar entumecido, entumecido y distorsiones sensoriales, aunque estos efectos secundarios generalmente desaparecen rápidamente.

La arketamina, que utiliza una parte diferente de la molécula, también se está estudiando actualmente, ya que dura más tiempo y tiene menos efectos secundarios, incluidos menos efectos secundarios disociativos. La FDA ha dado aprobación para la autorización de un nuevo fármaco en investigación para estudiar cómo funcionará con otros medicamentos.

Otros tratamientos de acción rápida 

Más allá del espacio psicodélico, existen otros tratamientos nuevos contra la depresión que actúan rápidamente, incluido un nuevo protocolo para la terapia TMS y un nuevo antidepresivo oral.

“El hecho de que existan estos nuevos tratamientos y que puedan actuar tan rápidamente es algo que necesitamos mucho”, afirma Borenstein. “Uno de los beneficios es que actúan rápidamente para tratar los actos y el riesgo de suicidio, y eso tiene el potencial de ser un punto de inflexión en la psiquiatría”.

Auvelidad

Uno de estos tratamientos es el antidepresivo oral Auvelity , aprobado por la FDA en agosto de 2022. Auvelity puede funcionar en una semana y se dirige al sistema del glutamato, de manera similar a la ketamina.

El medicamento es una combinación de bupropión (el ingrediente activo de Wellbutrin) y dextrometorfano (que se encuentra comúnmente en el jarabe para la tos). Su aprobación puede abrir la puerta a una nueva clase de medicamentos que actúan aumentando el glutamato.

SMO

Aunque la estimulación magnética transcraneal (EMT) fue aprobada por primera vez por la FDA en 2008, se ha descubierto que las versiones más nuevas del protocolo EMT brindan resultados en menos de una semana, en comparación con las seis semanas de la versión anterior del protocolo.

La terapia TMS consiste en el uso de pulsos magnéticos en la cabeza para tratar la depresión. Los pulsos se dirigen a la zona del cerebro implicada en la depresión y actúan para activar estas regiones. Una de las principales áreas estimuladas es la corteza prefrontal, una zona del cerebro asociada con la regulación del estado de ánimo.

Según algunas investigaciones, se ha demostrado que beneficia a entre el 50 y el 60% de quienes no han respondido adecuadamente a uno o más tratamientos antidepresivos.

Por lo general, el tratamiento con TMS dura seis semanas de sesiones diarias, lo que supone un importante compromiso de tiempo. Con este protocolo de terapia de neuromodulación inteligente acelerada (SAINT) de Stanford, desarrollado en Stanford, las personas reciben 10 tratamientos por día durante cinco días.

“Los pacientes tuvieron una remisión de la depresión después de unos días, lo cual es fantástico”, dice Borenstein.

Una de las teorías detrás de SAINT es que las personas no estaban recibiendo una frecuencia y densidad de estimulación lo suficientemente alta.

Algunas diferencias claves en el protocolo SAINT:

• Tratar a las personas en múltiples sesiones por día con intervalos espaciados de manera óptima
• aplicando niveles más altos de estimulación (1800 pulsos vs 600)
• Orientación precisa a través de exploraciones FMRI que ayudaron a los investigadores a encontrar la ubicación precisa en el cerebro de cada participante donde se produciría la estimulación. 

El protocolo fue aprobado en septiembre de 2022 y se espera que se lance en 2023.

¿Qué hay en el horizonte?

En su rol como director de la Fundación para la Investigación del Cerebro y el Comportamiento, Borenstein tiene una visión general de la innovación que se lleva a cabo en la investigación sobre salud mental, ya que la fundación es el mayor financiador privado de subvenciones para salud mental del país.

Algunas otras posibles áreas de tratamiento que le entusiasman:

Optogenética : es una forma de utilizar la luz y herramientas genéticas para controlar la actividad de ciertas neuronas. Estas técnicas se han utilizado para mapear conexiones en el cerebro, pero existe la esperanza de que algún día esta técnica pueda tener un impacto positivo en vías celulares específicas en la depresión.

Células madre: Actualmente se está estudiando una teoría que sostiene que las células madre pueden disminuir la depresión al ayudar a crear más neuronas que pueden formar más conexiones en el cerebro. La investigación actual incluye investigar si existen nuevas moléculas que puedan activar las células madre para que actúen de esta manera antidepresiva.