Quais são as últimas novidades em tratamento para depressão?

Se você acha que estamos em um ponto de inflexão na saúde mental, você não está errado.

As taxas de depressão, que já estavam aumentando antes da pandemia, parecem estar mais altas do que nunca. Uma estimativa da Organização Mundial da Saúde (OMS) coloca o aumento global de pessoas diagnosticadas com transtorno depressivo maior (TDM) em uma taxa de mais de 25% de 2019 a 2020 — e isso nem inclui pessoas que relataram sentimentos de depressão, mas não preencheram todos os critérios para um diagnóstico.

A boa notícia: atualmente há mais inovação no tratamento de saúde mental do que houve desde a década de 1980, quando os inibidores seletivos de captação de serotonina (ISRS) foram originalmente introduzidos. Muitos desses novos tratamentos funcionam mais rapidamente do que os ISRS, que às vezes podem levar de quatro a seis semanas para fazer efeito.

“É um momento de esperança para muitas pessoas que não foram ajudadas pelos tratamentos atuais”, diz Jeffrey Borenstein, MD , que atua como presidente e CEO da Brain &; Behavior Research Foundation, que financia bolsas de pesquisa em saúde mental.

10% dos americanos terão múltiplos episódios depressivos em suas vidas — mas quase metade dessas pessoas tem depressão resistente ao tratamento . Isso significa que cerca de 16 milhões de americanos tentarão um ou mais tratamentos para depressão sem atingir a remissão.

Com essa combinação de fatores, é mais crucial do que nunca encontrar tratamentos que sejam eficazes e funcionem rapidamente. Continue lendo para saber mais sobre os novos tratamentos para depressão que estão sendo usados ​​atualmente, aqueles que estão sendo pesquisados ​​e para onde pesquisas futuras podem levar.

História do tratamento da depressão

Para entender o tratamento atual e futuro da depressão, é importante saber de onde viemos para chegar onde estamos hoje — e algumas das sabedorias convencionais que podemos estar em processo de derrubar.

A Hipótese da Monoamina 

O primeiro antidepressivo, Ipronizaid, foi descoberto por acidente quando foi administrado a pacientes com tuberculose. Os pacientes mostraram uma melhora marcante no humor. Este inibidor da monoamina oxidase (IMAO) funciona impedindo que a enzima monoamina oxidase do corpo quebre a dopamina , serotonina e norepinefrina no cérebro.

Esses três neurotransmissores, conhecidos coletivamente como monoaminas devido às suas estruturas químicas semelhantes, são responsáveis ​​por processos-chave no cérebro, incluindo aprendizado, emoção e memória. 

O desenvolvimento de TCAs e ISRSs

Os antidepressivos tricíclicos (TCAs) foram desenvolvidos após a introdução dos IMAOs na década de 1950. Eles funcionam inibindo a absorção de serotonina e norepinefrina, e bloqueando a acetilcolina, outro neurotransmissor.

Com o desenvolvimento dos IMAOs e TCAs nas décadas de 1950 e 1960, houve uma significativa falta de pesquisas sobre outros tipos de antidepressivos, até que o Prozac (fluoxetina) foi introduzido em 1987.

Este foi o primeiro ISRS — ou seja, o primeiro antidepressivo a funcionar exclusivamente no bloqueio da reabsorção de serotonina. Acredita-se que o aumento dos níveis de serotonina regula o humor. Além disso, os ISRSs têm muito menos efeitos colaterais do que os MAOIs/TCAs anteriores — embora não sejam isentos de efeitos colaterais.

Mesmo classes mais novas de antidepressivos, como inibidores seletivos de recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSNs) e antidepressivos atípicos, ainda eram considerados eficazes com base na hipótese da monoamina.

A Hipótese da Neuroplasticidade

Teorias mais modernas analisam o papel do estresse na depressão e a hipótese da neuroplasticidade. O estresse está ligado tanto a um risco aumentado de episódios depressivos maiores quanto à resistência ao tratamento .

Acredita-se que o estresse crônico leva à desregulação no eixo hipotálamo-hipófise-adrenocortical (HPA), que controla as reações ao estresse, bem como o humor e a emoção, entre outras coisas. Essa desregulação causa comprometimento no hipocampo, que controla a memória e a emoção.

Isso leva à hipótese da neuroplasticidade da depressão. Simplificando, a neuroplasticidade é a capacidade do cérebro de se adaptar e mudar para sinais tanto dentro quanto fora do corpo.

Olhar para a depressão através da teoria da neuroplasticidade amplia o foco de como um medicamento pode afetar o cérebro de alguém, olhando além dos níveis de neurotransmissores para observar quão bem os neurônios estão se comunicando entre si em várias partes do processo para criar neuroplasticidade.

BDNF e glutamato podem ser o futuro do tratamento da depressão

Essa teoria da neuroplasticidade envolve outros sistemas e substâncias químicas no cérebro, e duas áreas principais que estão recebendo atenção especial no momento no tratamento da depressão são o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e o glutamato.

O BDNF é uma substância química no cérebro que está associada ao crescimento e à morte celular, e acredita-se que níveis mais baixos de BDNF levam a níveis mais baixos de neuroplasticidade, por isso é uma área que está recebendo atenção no desenvolvimento do tratamento da depressão.

O glutamato é um neurotransmissor “excitatório” , o que significa que é um mensageiro que estimula as células nervosas a ficarem prontas para receber informações. Ele também ajuda as células nervosas a se comunicarem melhor entre si.

Ele está sendo estudado no tratamento da depressão porque o funcionamento ideal do glutamato pode ajudar a facilitar, aumentando a neuroplasticidade, portanto, direcionar o sistema do glutamato por meio de novos tratamentos, como cetamina ou psicodélicos, pode ajudar nos sintomas.

Psicodélicos e cetamina

Os psicodélicos estão atualmente em alta tanto nos círculos científicos quanto na grande mídia devido ao seu potencial de redução rápida, significativa e duradoura dos sintomas da depressão.

Um estudo de 2016 com pacientes com câncer descobriu que apenas um único tratamento com psilocibina (cogumelos mágicos) levou à redução imediata nas medidas de depressão que duraram até seis meses, com quase 80% dos participantes do estudo ainda relatando efeito antidepressivo. Mesmo em um estudo de acompanhamento cinco anos depois, a maioria dos participantes do estudo ainda relatou redução dos sintomas de depressão.

Dito isso, até agora ele só foi estudado em ambientes clínicos muito controlados, então ainda não se sabe como ele pode funcionar no “mundo real”, e uma estrutura sólida ainda não foi estabelecida sobre como fazer isso com segurança. Apesar disso, o estado de Oregon e as cidades de Santa Cruz e Oakland, Califórnia, entre outras localidades, descriminalizaram o uso de psilocibina para uso terapêutico.

O capital de risco já está fluindo para o “mercado” da psilocibina, com investidores ansiosos para capitalizar a promessa de seus poderes de cura antes mesmo de ser amplamente legalizada ou aprovada pelo FDA para tratamento de depressão. Estima-se que até 2027, os psicodélicos serão uma indústria multibilionária.

A psilocibina já recebeu a designação de Terapia Inovadora da FDA , o que significa que medicamentos que mostram uma melhora significativa em relação às terapias tradicionais no tratamento de doenças graves podem ser revisados ​​e aprovados em um cronograma acelerado.

No entanto, existem algumas preocupações de segurança. Além dos efeitos colaterais físicos, alguns pacientes experimentaram um aumento em comportamentos e ideações suicidas. Pesquisas também estão sendo feitas sobre como remover as propriedades alucinógenas dessas drogas.

MDMA

O MDMA, também conhecido como ecstasy ou Molly em suas formas de rua, também recebeu o status de “terapia inovadora” da FDA após os ensaios clínicos de Fase 2, onde impressionantes 67% das pessoas no ensaio — que entraram com TEPT grave — não se qualificaram mais para um diagnóstico de TEPT.

Embora a pesquisa clínica sobre MDMA para depressão não tenha chegado tão longe quanto a do MDMA para TEPT, o MDMA mostra-se promissor no tratamento do transtorno depressivo maior — e mais de 50% dos adultos com diagnóstico de TEPT também têm diagnóstico de TDM.

O MDMA funciona liberando e aumentando rapidamente os níveis de serotonina e dopamina no cérebro.

MDMA, teoriza-se, é tão útil no TEPT porque ajuda as pessoas a relembrar memórias negativas com a resposta de medo do cérebro sendo melhor regulada. Isso pode levar a uma maior autocompaixão e permanecer com essas memórias com segurança na terapia sem ficar sobrecarregado.

Cetamina

De todos os tratamentos “psicodélicos” que existem, a cetamina é atualmente o único que é legal para tratamento em todos os 50 estados. (Os especialistas não conseguem concordar se é um verdadeiro psicodélico ou não, embora cause efeitos dissociativos.)

A cetamina foi sintetizada pela primeira vez na década de 1960 como um anestésico e as primeiras observações mostraram que a cetamina pode funcionar de forma semelhante aos antidepressivos. Foi somente na década de 1990 que a cetamina seria estudada seriamente para tratar a depressão, com o primeiro estudo controlado randomizado mostrando a promessa da cetamina como um antidepressivo sendo lançado em 2000.

O Spravato (escetamina) foi aprovado em 2019 pelo status Fast Track junto ao FDA e atualmente é administrado como um spray nasal que deve ser consumido sob supervisão médica por motivos de segurança.

Esketamina especifica um tipo particular de molécula de cetamina que é considerada mais potente no receptor de glutamato NMDA. A cetamina IV usa uma parte diferente da molécula e é atualmente usada off-label para depressão. Ela demonstrou uma taxa de resposta geral mais significativa do que a cetamina intranasal, mas é mais complicada de usar.

Como outros tratamentos têm como alvo o sistema de monoamina (veja acima), acredita-se que a cetamina crie um aumento na neurotransmissão de glutamato no cérebro.

No entanto, mais pesquisas são necessárias para descobrir como usar esse agente de forma ideal, bem como para desenvolver agentes como a cetamina, que não apresentem efeitos colaterais dissociativos e sejam potencialmente mais fáceis e seguros para uso amplo.

Embora a cetamina seja geralmente bem tolerada, ela tem uma série de efeitos colaterais no momento da administração, como náusea, tontura, sensação de tontura, sensação de espaço, dormência e distorções sensoriais — embora esses efeitos colaterais geralmente diminuam rapidamente.

A arketamina, que usa uma parte diferente da molécula, também está sendo estudada atualmente, pois dura mais e tem menos efeitos colaterais, incluindo menos efeitos colaterais dissociativos. O FDA deu aprovação para liberação de novo medicamento experimental para estudar como ele funcionará com outros medicamentos.

Outros tratamentos de ação rápida 

Além do espaço psicodélico, há vários outros novos tratamentos para depressão que são de ação rápida, incluindo um novo protocolo para terapia de EMT, bem como um novo antidepressivo oral.

“O fato de que há esses novos tratamentos [e] que [eles podem] funcionar tão rapidamente é algo de que precisamos muito”, diz Borenstein. “Um dos benefícios é que eles estão agindo rapidamente para tratar atos e riscos suicidas, e isso tem o potencial de mudar o jogo na psiquiatria.”

Auvelidade

Um desses tratamentos é o antidepressivo oral Auvelity , aprovado pelo FDA em agosto de 2022. O Auvelity pode fazer efeito em uma semana e tem como alvo o sistema de glutamato, de forma semelhante à cetamina.

O medicamento é uma combinação de bupropiona (o ingrediente ativo do Wellbutrin) e dextrometorfano (comumente encontrado em xarope para tosse). Sua aprovação pode abrir a porta para uma nova classe de medicamentos que funcionam para aumentar o glutamato.

SANTO

Embora a estimulação magnética transcraniana (EMT) tenha sido aprovada pela FDA em 2008, versões mais recentes do protocolo de EMT apresentam resultados em menos de uma semana, em comparação com seis semanas na versão mais antiga do protocolo.

A terapia TMS envolve o uso de pulsos magnéticos na cabeça para tratar a depressão. Os pulsos são direcionados para a área do cérebro implicada na depressão e trabalham para ativar essas regiões. Uma das principais áreas estimuladas é o córtex pré-frontal, uma área do cérebro associada à regulação do humor.

De acordo com algumas pesquisas, foi demonstrado que beneficia entre 50-60% daqueles que não responderam adequadamente a um ou mais tratamentos antidepressivos.

Normalmente, o tratamento TMS leva seis semanas de sessões uma vez ao dia, um grande compromisso de tempo. Com este protocolo de terapia de neuromodulação inteligente acelerada de Stanford (SAINT), desenvolvido em Stanford, as pessoas recebem 10 tratamentos por dia durante cinco dias.

“Os pacientes tiveram remissão da depressão após alguns dias, o que é tremendo”, diz Borenstein.

Uma das teorias por trás do SAINT é que as pessoas não estavam recebendo uma frequência e densidade de estimulação altas o suficiente.

Algumas diferenças importantes no protocolo SAINT:

• tratar pessoas com várias sessões por dia com intervalos espaçados de forma ideal
• aplicando níveis mais altos de estimulação (1800 pulsos vs 600)
• direcionamento de precisão por meio de exames de ressonância magnética funcional que ajudaram os pesquisadores a encontrar o local preciso no cérebro de cada participante onde a estimulação ocorreria 

O protocolo foi aprovado em setembro de 2022 e deve ser lançado em 2023.

O que está no horizonte

Na função de Borenstein à frente da Brain &; Behavior Research Foundation, ele tem uma visão panorâmica da inovação que está acontecendo na pesquisa em saúde mental, já que a fundação é a maior financiadora privada de bolsas de saúde mental do país.

Algumas outras possíveis áreas de tratamento que o entusiasmam:

Optogenetics : Esta é uma maneira de usar luz e ferramentas genéticas para controlar a atividade de certos neurônios. Essas técnicas têm sido usadas para mapear conexões no cérebro, mas há esperança de que algum dia essa técnica seja capaz de impactar positivamente vias celulares específicas na depressão.

Células-tronco: Uma teoria está sendo estudada atualmente de que as células-tronco podem diminuir a depressão ao ajudar a criar mais neurônios que podem formar mais conexões no cérebro. Pesquisas atuais incluem investigar se há novas moléculas que podem ativar as células-tronco para agir dessa forma antidepressiva.